Наталья Алексеевна (1673–1716) была любимой родной сестрой Петра I. Не имевшая собственной семьи и детей, она всю жизнь посвятила венценосному брату и популяризации его начинаний. Она олицетворяла собой новый тип придворной женщины и демонстрировала высокопоставленным аристократкам новую социальную роль, которая была уготована для них в свете. Ломая сложившиеся вековые традиции, царевна отваживалась вместе с будущим императором посещать Немецкую слободу в Москве. В 1700 году Наталья Алексеевна отправилась в путешествие в Воронеж, чтобы присутствовать на спуске корабля «Предистинация». В 1707–1711 годах она руководила театром, созданным в селе Преображенском. Переехав жить в Петербург, завела театр и там. Пётр охотно посещал эти представления. Наталья Алексеевна была первой русской царевной, которая сама сочиняла комедии и трагедии. Сюжеты она находила как в Библии, так и в современной жизни.

Уникальность и значение портрета Никитина состоит в том, что это одно из первых в России произведений живописи, где особа царствующего дома предстает в новой для нее роли. Об этом можно судить не только по модному европейскому платью с глубоким декольте и высокой прическе с двумя спускающимися на лоб локонами. В отличие от парсун, известных с конца XVII века, Наталья Алексеевна изображена не бесплотной и отрешенной от всего земного помазанницей Божией, а реально существующей женщиной, исполненной чувства собственного достоинства. В гордой осанке читается умение и привычка держать себя на публике, а легкий поворот головы и корпуса не лишен грации, несмотря на полную фигуру модели. Художник правдиво передает портретное сходство царевны: на страдающем, одутловатом лице с плотно сжатыми губами читаются ум, воля, незаурядный характер.

В отличие от тщательно проработанного лица красную мантию, свободными складками ниспадающую с плеча, Никитин намечает широкими смелыми штрихами. Мантия указывает на принадлежность модели к царской семье и создает торжественное обрамление фигуре. Предполагают, что портрет принадлежал самой Наталье Алексеевне. В описи имущества ее дома упоминаются четыре ее изображения. В настоящее время известно две копии с работы Никитина неизвестных авторов (Государственный музей-заповедник «Павловск» и Русский музей).

После ранней смерти царевны в 1716 царь Пётр сохранил о ней добрую память. Существуют свидетельства, что он посещал дворец, в котором жила сестра в Петербурге, а также заботился об ее могиле, перенеся ее останки в Благовещенскую церковь Александро-Невской лавры.