Замысел картины «Больная» возник во время пенсионерской поездки Василия Поленова за границу (1872–1876), под впечатлением от смерти Елизаветы Богуславской (1854–1876), русской студентки Лейпцигского университета, которой художник, сочувствуя ее судьбе, помогал. Она тяжело заболела и позже умерла от туберкулеза легких. Елизавета стала первой моделью для набросков к картине «Смерть девушки», осуществленной позже под названием «Больная». Глубоко поразила Поленова в это время и смерть юной Марии Оболенской (1854–1873), с которой Поленов познакомился и увлекся ею в «кружке русских», сложившемся вокруг семьи Мамонтовых в Риме. Тогда же, в 1873 году, был выполнен карандашный эскиз к первоначальному варианту картины «У постели больной» (Музей-заповедник В.Д. Поленова), живописный эскиз одноименного варианта хранится в Латвийском национальном художественном музее (1879). Еще один эскиз 1879 года, уже к картине «Больная» (1886, Третьяковская галерея), находится в Государственном Русском музее.

В 1880–1881 годах художник вновь вернулся к работе над «Больной», глубоко переживая из-за продолжительной болезни и смерти сестры Веры (1844–1881). К этому времени относится настоящий эскиз и тогда же была завершена основная работа над картиной (1886, Третьяковская галерея).

Наталья Поленова, супруга художника, писала Илье Остроухову, отвечая на вопрос о времени создания картины «Больная»: «Писал ее Василий Дмитриевич в 1880–81 году. Осень 80-го он провел в Имоченцах с сестрой… их дом захватил снег и они вернулись в октябре. Вера Дмитриевна простудилась и заболела плевритом. Василий Дмитриевич, вернувшись в Москву, принялся за «Больную», давно им задуманную под впечатлением болезни и смерти одной учащейся девушки, погибшей от чахотки в тяжелой обстановке нужды. Тяжелые известия о ходе болезни Веры Дмитриевны как нельзя более соответствовали его настроению, связанному с работой… Весной он кончил «Больную»… Почему она помечена 1886 годом, не понимаю».

Картина «Больная» датирована Поленовым 1886 годом, потому что именно в этот год она впервые появилась на 14-й выставке Товарищества передвижников – такого правила придерживался художник при датировке своих произведений.