Поход Ермака (1581–1585) положил начало освоению западной Сибири и расширению границ Русского государства при царе Иване Грозном: Сибирское ханство было присоединено к России.

На картине изображено решающее сражение дружины Ермака с многочисленными полчищами хана Кучума. Две стихии столкнулись у крепости Искер на реке Иртыш. Казацкие струги подошли к берегу, воины, проделавшие долгий путь, штурмуют крутые берега. Суриков изобразил близкий бой, лишь пороховой дым отделяет казаков от татарских полчищ. Вдали виднеется ставка Кучума, по холму несется ханская конница. Под образом Спасителя изображен Ермак, облаченный в доспехи. Не боясь вражеских стрел, повелительным жестом руки он направляет отряд на врага. В интервью Максимилиану Волошину художник говорил: «А я ведь летописи и не читал. Она сама мне так представилась: две стихии встречаются. А когда я, потом уж, Кунгурскую летопись начал читать - вижу, совсем, как у меня. Совсем похоже».

Суриков работал над грандиозным произведением четыре года. Летом 1892 года художник совершил поездку в Сибирь «для списывания инородцев». В 1893 году на Дону в станице Раздорской исполнил многочисленные эскизы для картины. В письмах к близким он отмечал: «Я написал много этюдов; все лица характерные. Дон сильно напоминает местности сибирские; должно быть, донские казаки при завоевании Сибири и облюбовали для поселения места, напоминавшие отдаленную родину…». Суриков принадлежал к казачьему сословию и с детства знал народные песни о Ермаке, в которых так образно поется о том, как выплывали казаки “на Иртыш реку под высокую гору Тобольскую", о "каленых стрелах", что летели, "как часты дожди".

Впервые картина «Покорение Сибири Ермаком» (Государственный Русский Музей) была представлена в 1895 году на XXIII выставке ТПХВ и заслужила достойные отзывы современников. Полотно пожелал купить Павел Третьяков, но его приобрел император Николай II. В том же году Суриков подарил уменьшенный вариант произведения в Третьяковскую галерею. Впоследствии в коллекцию поступили эскизы к картине. Уже более века произведение Сурикова иллюстрирует многие научные и литературные описания, посвященные освоению Сибири в XVI столетии.