Работа относится к галерее «лиц, дорогих нации», как называл портреты художников, литераторов и ученых в собрании Третьякова Илья Репин.

Изображен Иван Михайлович Сеченов, ученый, педагог, просветитель. Он известен как основатель русской физиологической школы. Сеченов пользовался авторитетом не только в научной среде, но и среди деятелей культуры. Сам он любил искусство и театр, был хорошо знаком с художником Александром Ивановым. Репин в свою очередь живо интересовался различными областями науки, медициной.

В 1880-е годы среди моделей Репина были врачи, ученые, общественные деятели. Он писал портреты Надежды Стасовой, руководившей Бестужевскими курсами, на которых преподавал Сеченов, приятелей времен его молодости – химиков Дмитрия Менделеева (1885, Третьяковская галерея) и Александра Бородина, впоследствии известного композитора, а также выдающегося хирурга Николая Пирогова (1881, Третьяковская галерея).

В 1884 году Репин впервые исполнил портрет Сеченова (Президиум Академии наук), возможно, в связи с его 55-летием. Автор остался им недоволен и долго хранил холст у себя.

В начале 1889 года художник завершил новый портрет ученого, знаменующий его 60-летие. В этом же году медик переехал из Петербурга в Москву. Петербуржец Репин питал искренний интерес к личности Сеченова, в последующие годы они состояли в переписке.

Сеченов сидит среди толстых потертых тетрадей, воплощающих процесс и итог кропотливого научного труда. Сдержанный колорит портрета, основанный на системе голубоватых рефлексов, спокойный ритм красочных мазков рождают впечатление строгости и упорядоченности. Облик ученого на портрете близок к впечатлениям его ученика Александра Самойлова: «Если я скажу, что увидел старика среднего роста, крепкого сложения, сухого, с крупными чертами лица в легких рябинах, с особенно странным цветом кожи лица, то, само собой разумеется, такое описание даст мало <…> глаза и острый их взгляд не передаются словами <...> настроение его довольно часто менялось». Репин стремился передать вспыльчивый характер ученого и в то же время его вдумчивость через выражение лица и необычное положение рук. В 1890 году художник сообщал Третьякову, что руки «потрогал, кстати, удачно», подразумевая доработку портрета. Самойлов вспоминал, что Cеченов выразительно жестикулировал на лекциях и что «в руках его, когда он и не жестикулировал, в их позе, когда они лежали спокойно, было много характерного, что прекрасно выразил Репин в своем великолепном портрете».

Художник неоднократно экспонировал портрет Сеченова 1889 года. Его высоко ценил позднее и ученик Репина Игорь Грабарь, отмечавший, что он «писан просто и правдиво».